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胃癌靶向治疗新时代

时间: 2014-04-23 作者:
2012 年10月13日,中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌分子靶向治疗论坛暨曲妥珠单抗(赫赛汀®)胃癌适应证上市会在上海盛大举行。在CSCO主任委员、解放 军八一医院秦叔逵教授,北京大学肿瘤医院沈琳教授和四川大学华西医院步宏教授的主持下,数十位国内外知名专家与数百位参会者从临床和病理的角度分享了胃癌 从传统治疗到分子靶向治疗的演变历程,并共同见证了曲妥珠单抗引领下的中国胃癌分子靶向治疗时代的到来。

诊疗进步难敌胃癌危害

沈琳教授指出,胃癌作为常见的恶性肿瘤之一,严重威胁全球人群的健康。

事实上,与既往相比,胃癌诊疗已经取得了长足的进步,但是许多诊疗需求依然未被满足。超声内镜(EUS)、腹腔镜和正电子发射断层扫描CT(PET- CT)的出现使诊断技术水平不断提高,但其局限性却无法回避。手术仍是目前治愈胃癌的唯一方法,但是仅半数局部病灶患者能达到R0切除的目标,而非R0切 除预示患者预后较差。在化疗方面,包含氟尿嘧啶、一种蒽环类和顺铂的三药方案被证实能达到一线治疗的最佳生存获益。此外,术后辅助化疗能延长5年生存期, 新辅助化疗还可以使进展期胃癌患者肿瘤降期,但是推陈出新的化疗药物仍无法使晚期胃癌患者的中位生存期超越12个月(图1)。
无靶向治疗中位生存难超12个月


由此可见,胃癌诊疗亟待在现有基础上进一步突破,从而为患者带来更多生存获益。

HER2价值从乳腺癌到胃癌

人表皮生长因子受体2(HER2)包含胞外区、跨膜区(传导信号)和胞内区(具有酪氨酸激酶活性)等3个功能区,其过表达与肿瘤的发生发展密切相关。中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授以最具代表性的乳腺癌为借鉴,阐述了HER2在胃癌中的价值。

HER2在乳腺癌中的价值已被认可 约20%~30%的乳腺癌存在HER2过度表达或扩增。除肿瘤大小、淋巴结和激素 受体外,HER2也是乳腺癌重要的预后因素,能独立预测肿瘤复发和生存期长短,并被现行指南作为危险分层和指导治疗的指标之一。更重要的是,对于HER2 阳性的转移性乳腺癌患者,抗HER2治疗的疗效已被众多研究所证实。

HER2在胃癌中的价值逐渐明晰 与乳腺癌相同,胃癌中也存在不同程度的HER2过表达现象。在ToGA研究 中,HER2阳性率[免疫组化(IHC)3+或荧光原位杂交(FISH)+]在接受筛查的胃癌患者中为22.1%,该比例在中国受试者中为22.7%。值 得一提的是,一项纳入42项研究、1.2万余例胃癌患者的系统分析显示,HER2阳性可能与预后较差以及预后较差的临床病理学特征有关。HER2还可能是 肠型胃癌的独立预测因子。

由此可见,继乳腺癌之后,HER2在胃癌中已成为重要的治疗靶点,从而开辟一种全新的诊疗思路。

ToGA研究首次验证抗HER2治疗的生存获益

韩国蔚山大学医学院峨山医学中心的尹古康(Yoon-Koo Kang)教授介绍了抗HER2治疗具有里程碑意义的ToGA研究。作为该研究的主要研究者之一,Kang教授对此进行了深入解读。

ToGA研究设计和结果 ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究,共纳入3807例进展期胃癌和胃食 管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组[卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂(XP/FP)]和曲妥珠单抗联合 化疗组(曲妥珠单抗+XP/FP)。结果显示,曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗能显著改善各项疗效指标,总生存(OS,13.8个月对11.1个 月,P=0.0046)、中位无进展生存(PFS,6.7个月对5.5个月,P=0.0002)和中位至疾病进展时间(TTP,7.1个月对5.6个 月,P=0.0003)均显著延长;临床获益率和客观有效率也显著提高。此外,曲妥珠单抗联合化疗还能显著改善疼痛评分,且安全性与单纯化疗相似。更值得 关注的是,IHC 2+/FISH+或IHC 3+的胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗后,生存获益显著延长4.2个月(图2)。
曲妥珠单抗将中位生存期延长至16个月

ToGA研究临床意义 ToGA研究是第一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的大型Ⅲ期临床研究,首次证实化疗联合靶 向药物可显著延长进展期胃癌患者生存期,为胃癌从传统治疗迈入分子靶向治疗时代提供了依据。回顾已完成的分子靶向药物治疗进展期胃癌的Ⅲ期临床研究结果, 除曲妥珠单抗外,贝伐珠单抗、依维莫司和西妥昔单抗等均以失败而告终。正是基于ToGA研究的良好结果,欧美药品监督管理部门相继批准了曲妥珠单抗联合化 疗治疗HER2阳性转移性胃癌的适应证。中国也于2012年8月批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性胃癌的适应证。

国外先进经验:HER2检测已列为常规

来自韩国的Kang教授和来自英国皇家马斯登医院的希拉·拉奥(Sheela Rao)教授分享了国外HER2阳性胃癌检测和治疗方面的经验。

韩国经验 外科医生常规对胃癌术后患者予以HER2检测,以便在复发或转移时保留基线数据进行对照;肿瘤内科医生或胃 肠科医生则常规对起始诊断为局部进展或无法切除的晚期胃癌患者予以HER2检测。Kang教授建议取10块活检(尤其是胃镜活检)标本进行HER2检测, 并强调了重复检测的重要性,因为临床上确实存在一些病例在初次检查和重复检查时出现不同结果的情况发生。

英国经验 对胃癌患者进行常规HER2检测受到英国病理学家推崇,HER2检测也有严格标准可循。例如,实验室每年至 少通过原位杂交(ISH)检测200个样本,由病理学家、临床或生物工程学家、遗传技术人员出具的报告应登记备案;所有实验室人员应接受培训(包括培训课 程和完成100例检测报告),所有实验室应进行质量保证,并接受审核,尤其是内部审核。检测时应筛查全部组织,评估来自3个区域的20~60个细 胞,HER2/CEP17比值在1.80~1.99之间的临界样本应报告为边界非扩增、HER2阴性;比值为2.00~2.20之间的样本应报告为 HER2阳性。当存在单独细胞群的清晰证据时,报告为异质性扩增。基于ToGA研究结果,英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)批准对所有HER2阳 性胃癌患者予以曲妥珠单抗联合卡培他滨和顺铂治疗,并予以曲妥珠单抗维持治疗。

病理学家谈HER2阳性胃癌的检测

本次会议的一大亮点在于病理工作者的参与,德国知名病理学专家约瑟夫·吕埃施沃夫(Josef Rüeschoff)教授、复旦大学附属肿瘤医院杜祥教授和盛伟琪教授、上海长海医院朱明华教授、中国医学科学院肿瘤医院应建明教授从病理学家的视角介绍 了HER2检测的必要性和成功关键因素,以及中国HER2阳性胃癌检测现状和改进建议。

HER2检测是临床需求和必然趋势 盛教授指出,ToGA研究结果的揭晓促进胃癌治疗指南的相应更新,2011版美国 国家综合癌症网络(NCCN)胃癌临床实践指南就首次提出了HER2检测原则,并对HER2过表达的评分标准推荐采用ToGA研究中的标准;强调若已证实 或怀疑转移性疾病时应行HER2检测;强调若诊断时存在转移性疾病则务必确认已检测HER2。Rüeschoff教授就HER2检测的判读标准,胃癌与乳 腺癌HER2检测的区别等进行了详细讲解,并强调对所有类型的胃癌患者均应进行HER2检测,对于原发灶和转移灶也均应尽可能进行HER2检测,只要存在 HER2过表达或扩增(不论是否局部表达)均适用于靶向治疗。旨在提高HER2检测水平的国际性培训计划(SPHERE)也提出,所有治疗决定必须在已知 HER2状态后做出,患者HER2状态应在初次诊断时确定,这一点对于复发率高的胃或胃食管结合部癌尤为重要。

规范HER2检测,多学科合作应对当前挑战
 应教授介绍了HER2检测的规范化流程,并指出IHC是胃癌HER2检测的首选方法。 IHC更能发现胃癌HER2的异质性,建议IHC 2+患者行FISH检测HER2扩增。由于标本前处理的规范化是获得准确检测结果的基石,应教授对手术室/病理科标本处理提供了具体建议,并对HER2实 验室提出了检测全流程的质控标准以及内部和外部的质控标准。杜教授提及,《中华病理学杂志》于2011年8月刊出了由我国多位病理学专家共同起草的《胃癌 HER2检测指南》,率先推动了国内胃癌HER2检测的规范化进程。杜教授还指出,目前胃癌HER2检测率仅10%左右,IHC 2+患者的FISH复检率仅11%,远低于乳腺癌,故检测意识、检测率和FISH复检率仍有待提高。朱教授对胃癌HER2检测存在的问题进行了补充,他认 为胃癌是一种异质性显著的肿瘤,所以检测阳性率不一,加之样本处理不规范导致阳性率更低。此外,杜教授和朱教授均强调HER2检测要采取多学科协作 (MDT)模式,这对于确保最终检测质量以及患者获益具有重要意义。

汲取国际经验,推动中国HER2阳性胃癌规范治疗

上海交通大学附属瑞金医院张俊教授在回顾国外指南的基础上,介绍了《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识》。

回顾国外指南 曲妥珠单抗联合化疗得到了国际临床实践指南的推荐,这些指南为中国HER2阳性胃癌的规范化治疗提供了借鉴。

2010版欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南提出,对于经FISH和(或)IHC判定为HER2阳性的患者,应考虑使用曲妥珠单抗联合化疗。

2011 NCCN胃癌临床实践指南中国版也明确指出,对于不可手术的局部晚期、复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者,如考虑给予曲妥珠单抗治疗,则需要经IHC或FISH进行肿瘤HER2过表达评价,并推荐ToGA研究采用的评价标准。

2012 NCCN胃癌临床实践指南第2版更新进一步明确了曲妥珠单抗联合化疗的给药方案。

中国专家共识应运而生
 中国专家共识由CSCO、中国抗癌协会胃癌专业委员会(CACA-GC)和CACA肿瘤病理专业委员会共同制 定,为中国胃癌患者的HER2检测(图3)和曲妥珠单抗治疗提供了有效指导。作为中国专家共识的执笔者之一,张俊教授强调,明确胃癌HER2状态对于增加 治疗机会和提高生存率具有重大影响,建议所有患者进行常规HER2检测,若HER2阳性(IHC 3+或ISH+),即可考虑予以曲妥珠单抗治疗。
胃癌的HER-2检测流程

众专家热议胃癌分子靶向治疗时代的诊疗决策

讲课专家还与参会者进行了互动交流,并在HER2检测和曲妥珠单抗治疗方面取得了一致的意见。

胃癌患者应常规接受HER2检测,因为HER2与胃癌患者的预后显著相关,明确胃癌患者的HER2状态有利于对患者预后进行评估,以及为患者制定整体治疗方案。然而,HER2检测需要临床医生与病理科医生的多学科合作。

在HER2检测方面,参会者所在医院检测的胃癌HER2阳性率为5%~20%。来自病理领域的讲课专家指出,缩短标本送检时间,正确应用10%中性缓冲福尔马林进行标本固定是提高HER2阳性率的关键。此外,HER2表达在胃癌中呈动态变化,进行重复检测是必要的。

在HER2晚期胃癌一线化疗方面,除XP/FP方案外,多数讲课专家和参会者会尝试将曲妥珠单抗与多种化疗方案(除蒽环类)联合应用,因为曲妥珠单抗的作用机制与化疗药物完全不同,且在乳腺癌治疗过程中显示出较好的安全性。

胃癌患者一旦确认为HER2阳性,多数参会者同意在条件许可的情况下,早期(如在辅助和新辅助治疗阶段)尝试应用曲妥珠单抗治疗,讲课专家也支持早期治疗可能带来早期获益的观点,但早期治疗的价值还有待更多临床实践验证。


总结

大规模临床数据分析显示,HER2与胃癌预后差相关,因此对所有胃癌患者应进行常规HER2检测,这不仅可以帮助临床医生评估患者的预后,而且也有助于为 患者制定有针对性的整体治疗方案。而HER2的检测与胃癌的治疗均需要临床科室与病理科的紧密协作,进行多学科讨论,制定最有利于患者的治疗方案。

ToGA研究的成功开启了胃癌分子靶向治疗时代的大门,让曲妥珠单抗一跃成为HER2阳性晚期胃癌一线治疗的标准方案,并可以带给胃癌患者个体化的针对性 治疗。正如秦叔逵教授在主席致辞中所言,“曲妥珠单抗已获得我国食品药品监督管理局(SFDA)批准,正式增加了治疗胃癌的新适应证,实为广大患者的福 音,但对于胃癌的诊疗和研究,我们依然任重而道远,需要继续创新,不断努力”。
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